上海生科院发现MST4激酶调控免疫炎症的功能机制

　　2月2日，国际免疫学学术期刊Nature Immunology 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组与王琛组合作的最新成果The kinase MST4 limits inflammatory responses through direct phosphorylation of the adaptor molecule TRAF6。在该项工作中，研究人员发现了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6，影响其寡聚与泛素化活性，从而调控TLR信号通路的功能与机制。

　　在天然免疫应答过程中，Toll样受体识别病原相关分子模式，并可通过信号分子TRAF6迅速激活免疫炎症反应，以达到清除病原的目的。然而，过度的免疫反应却会导致感染性休克，给机体造成严重损伤。因此，在健康机体中，免疫炎症反应必须受到精确的调控，以确保在清除病原的同时不给自身机体带来伤害，即达成免疫稳态。

　　在该项工作中，周兆才研究组的焦石，张振，李川川等研究人员通过对感染性疾病临床样本的分析，发现生发中心激酶家族成员MST4表达显著异常。进一步在细胞水平和小鼠体内的研究发现，MST4的表达水平动态响应细菌等感染性刺激。通过深入剖析这一现象背后的分子机制，研究人员发现，MST4可以直接结合并磷酸化炎症相关重要信号分子TRAF6，影响其自身寡聚与泛素化活性，从而抑制其下游促炎细胞因子的产生。因此，MST4表达水平的波动可以直接转换成对免疫炎症反应的调控。最后，研究人员利用小鼠模型对MST4的功能与机制进行了验证，发现在感染性休克病理过程中，MST4主要依赖于巨噬细胞，对过度免疫反应起到类似刹车作用，从而保护机体。该项研究揭示了MST4在天然免疫中的重要功能与作用机制，为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。相关研究成果已申请专利。

　　近年来，周兆才研究组围绕STRIPAK这一“激酶-磷酸酶”超分子复合物，展开癌症与炎症信号转导方面的系统性研究，取得了阶段性进展。主要解析了一系列生发中心激酶的活性调控机制，及STRIPAK超分子复合物的装配特性；发现了STRIPAK组分Hippo激酶所介导信号通路的调控新机制，为临床诊疗、药物研发等提供理论依据与候选策略。部分研究结果已经发表于Cancer Cell、Structure、Cell Research、J Biol Chem 等杂志。
　　该项工作得到了中科院上海生科院生化与细胞所研究员黄超兰、王红艳、赵允、周金秋、李林等以及北京大学教授蒋争凡的大力帮助，并得到了中科院、国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。