走近干细胞研究：从基础到临床“器官再生梦”正在成真

　　显微镜下有一群发亮的细胞。那是从尿液中提取的上皮细胞，一模一样的梭型，密密地黏靠在一起；它们中间的一团小球，就是人们想获得的干细胞。就好像在拥挤的青蛙群中，变出了一团蝌蚪。这些“蝌蚪”就是再生医学的起点。

　　中科院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿用尿液细胞转化的干细胞，成功发育成神经组织和牙齿组织，被近期的国外学术刊物评论为“距离临床最近的可移植细胞”。

　　“尿液干细胞”的成功，使得广州所的名声超出了专业领域。“媒体报道了‘再生牙’后，有很多病人找上门来，希望做临床实验志愿者。”中科院广州生物医药与健康研究院的一位工作人员说，“我们只能耐心解释：这项研究还没到临床阶段。”

　　干细胞好比种子，可以生长出器官甚至整个人体。如果人类掌握了干细胞再生器官的办法，就可将它移植到体内，克服许多顽疾。不过实现这一点绝非易事。首先，批量生产安全的干细胞就是一大挑战。中国人离这个目标只差一步。

　　离临床最近的干细胞

　　11月，广州生物医药与健康研究院的实验楼里，年轻的科学家们，正在给他们的干细胞“施肥浇水”，好让它们日益扩增。

　　由裴端卿团队培育的干细胞分化成的神经元和胶质细胞，移植给老鼠，能融合进老鼠的大脑；不仅如此，这种干细胞还可以在老鼠的肾脏组织环境中生长出牙齿组织。

　　这种潜力十足的干细胞，来源很特殊：从尿液中得到上皮细胞，导入一些因子，通过特殊的诱导培养基，将它转变成了神经干细胞。

　　“这项实验的基础，是我们之前发表的一项成果。”裴端卿说。2007年，他们用显微镜观察发现，纤维细胞重编程变回干细胞的过程中，有一个细胞从分离孤立到互相黏连的阶段。他们敏锐地联想：它们或许先得变成上皮细胞，才能变成干细胞？

　　2010年，裴端卿团队证实，间质—上皮转化过程（MET）启动了体细胞重编程为多能干细胞的过程，这也是当年干细胞领域一大发现。由此，一条新道路显现了：让上皮细胞直接转化为干细胞。

　　“上皮细胞只在很多组织的最表层。剥一片细胞很难的。我们试过在脑膜里提取，但质量不如尿液细胞。”裴端卿说，“我想不出除了尿液外，哪里还能取到那么纯的上皮细胞。”

　　尿液中的上皮细胞来源还不太清楚（或许是肾脏），它们很健康，有活力，可以成功地转化为神经干细胞。尽管尿液干细胞变成牙齿组织，不等于可以临床移植牙齿，但它意味着干细胞疗法向临床前进了一大步。

　　建一个干细胞工厂

　　成人体内普遍的干细胞，任务是修补人体的损伤，正因为有了它，伤口才能愈合。成体干细胞只能定向变化，没有胚胎干细胞那么“全能”，但它更有希望应用在治疗中。

　　成体干细胞散居在血液、肌肉、皮肤、消化道、肝、肺、脑和脊髓里，但除了血液干细胞，其他种类难以搜集——医生们不可能把器官切下一块儿来，慢慢翻拣。何况干细胞与一般细胞模样几乎无区别。

　　裴端卿团队另辟蹊径，使得一文不值的尿液，成了干细胞的宝库。不仅如此，用尿液细胞转化干细胞，也比传统的重编程办法安全。

　　诺奖得主山中伸弥开发的重编程技术，利用病毒将基因插入细胞染色组，因此改变了宿主的DNA，得到的干细胞有致癌风险。而中国人将尿液细胞转化为干细胞，用到的载体工具不是病毒，不会改变干细胞的基因。

　　“现在看起来，我们的办法是最方便的。得到的神经干细胞，生产质量过关的话，就可以做临床研究。”裴端卿说，“我们正在建设GMP车间。这意味着，将来从我们这里生产出的干细胞，可以直接临床使用。”

　　裴端卿所说的GMP车间，是一个符合药品生产质量管理规范的临床治疗性干细胞制备平台。如果说现在的实验室是小作坊，未来则将有一个大工厂。标准化的干细胞产品，将大大便利临床研究和应用。这是因为中国人找到了一条新路径。

　　修复人体器官，中国原创贡献

　　2014年7月，中国的再生医学研发迈出关键一步，初步实现组织器官再生的梦想：世界上第一例用再生材料修复子宫内膜的妈妈，在南京产下了孩子。

　　中科院遗传与发育生物学研究所的戴建武团队，从病人的骨髓中抽取干细胞，将其附着在一张胶原蛋白膜上，并移植到患者子宫内壁，引导受损内膜再生。3到5个月后就可修复成功。这种技术在2014年帮助5名患者怀孕和产子。

　　中国不孕患者中，有三分之一左右是由于子宫内膜损伤。受损子宫内膜出现明显的瘢痕化供血不足，造成胚胎无法在子宫内膜上着床。而戴建武团队在清除瘢痕后，用可降解的生物支架结合干细胞，用支架材料的孔隙和干细胞的分化功能，成功再生血管组织，治疗了这一“绝症”。

　　用类似的机理，戴建武团队今年初还做了5例脊髓修复手术，首次尝试了用神经再生胶原支架复合干细胞移植修复脊髓损伤的临床研究。术中植入体内的，也是以胶原蛋白为基质的神经再生胶原支架，支架内注入了“间充质干细胞”。这种细胞可自我更新和多向分化，获取简单，体外易培养，还能分泌大量神经营养因子。科学家希望干细胞能发育成神经并连接起来，恢复脊髓的功能。

　　脊髓修复实验还在进行中，戴建武团队为再生医学指出了一个充满希望的方向。这也是中国在干细胞治疗领域的又一项原创贡献。

　　干细胞治疗方兴未艾，中国将加力赶超

　　虽然多项基础研究领先世界，但在代表干细胞与再生医学前沿的多能干细胞转化应用上，中国还较为欠缺；此外，中国与干细胞治疗相关的技术规范、标准、伦理等研究相对滞后，特别是缺乏像广州所这类从事干细胞质量控制和标准研究的队伍。

　　本世纪初，干细胞就普遍被认为将带来人类医学的革命。目前全球有超过700家公司正在开展干细胞及转化医学相关的研究。国际上也已有8种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床，但距离真正意义上的细胞替代修复尚有距离，国内从事中游干细胞治疗研究和干细胞药物研发的企业数量近年来剧增。迄今，已有一些研究者用神经干细胞移植，治疗脑缺血性疾病、脑出血性疾病、中枢神经系统创伤、中枢神经系统脱髓鞘疾病、中枢神经系统慢性退变性疾病（帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病）以及中枢神经系统肿瘤等疾病。

　　未来几年，中国将研发并建立生产主要细胞类型、生物材料及生物人工器官的关键技术和系统，建立干细胞及相关产品的质控标准，结合系统的临床前评估。另外，通过以上技术和方案获得干细胞及再造器官并用于治疗的安全性、有效性，也需要得到确认。针对重大疾病的治疗，中国将建立相应的临床研究和应用规范，加快科研成果应用，整体提升干细胞及转化医学的实力。